Exposition au SUBUTEX in utero et syndrome de manque du nouveau-né
In utero exposure to SUBUTEX and withdrawal syndrome in the newborn

P. MARQUET(1), P. LAVIGNASSE(2), J. CHEVREL(3), L. MERLE(1-4) , G. LACHATRE(5)

(1) Service de Pharmacologie et Toxicologie, CHU DUPUYTREN - 87042 LIMOGES Cedex
(2) Médecin du Monde, 40, allée Marine - 40130 CAPBRETON
(3) Service de Pédiatrie et de Néotatologie, CHG - 40100 DAX
(4) Laboratoire de Pharmacologie, Faculté de Médecine - 87025 LIMOGES Cedex
(5) Laboratoire de Toxicologie, Faculté de Pharmacie - 87025 LIMOGES cedex

(Reçu le 3 novembre 1998 ; accepté le 20 décembre 1998)

RESUME

Parmi les nombreux toxicomanes actuellement traités par la buprénorphine à forte dose (SUBUTEX) en France, se trouvent inévitablement des femmes enceintes, bien que la buprénorphine (BU) soit déconseillée pendant la grossesse, en l'absence d'étude de tératogénicité et d'embryotoxicité chez l'homme. Plusieurs cas de syndrome de manque du nouveau né attribués à la BU ont été enregistrés par le réseau français de pharmacovigilance, mais sans confirmation analytique de l'abstinence réelle de la mère pour les stupéfiants, en particulier opiacés.
Dans cet article sont rapportés les résultats d'investigations cliniques et toxicologiques chez six nouveau-nés exposés au SUBUTEX in utero pendant plusieurs mois. Aucun enfant n'était atteint de malformation congénitale. Deux d'entre eux n'ont jamais montré de signes de sevrage (groupe 1), deux autres ont présenté un syndroi-ne de manque tardif (>36 h), léger à modéré, (groupe II) et les deux derniers un syndrome de sevrage précoce "24 h" et plus intense (groupe III).
Les concentrations de BU et de norbuprénorphine (NBU), mesurées par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse par interface électrospray, étaient généralement plus faibles dans les échantillons périnataux de sérum foetal etlou du cordon ombilical que dans ceux de sérum maternel. Aucune corrélation n'a été retrouvée entre ces concentrations sériques et l'apparition ultérieure d'un syndrome de manque. Les principales familles de stupéfiants ont été recherchées par FPIA et les résultats positifs confirmés par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse : dans les groupes I et Il, aucun stupéfiant n'a été retrouvé dans l'urine maternelle, dans l'urine et/ou le méconium des nouveau-nés; dans le groupe III, de la morphine et de la codéine ont été mises en évidence dans le méconium d'un enfant, ainsi que dans les cheveux de l'autre enfant et de sa mère.
Bien que nécessitant d'être confirmés par une étude clinique plus large, ces résultats suggèrent que le SUBUTEX  pourrait être envisagé comme alternative à la méthadone dans le traitement de substitution de la femme enceinte.

SUMMARY

The many heroin addicts currently treated with high dosages of buprenorphine (SUBUTEX) in France, necessarily comprise pregnant women, though the use of Imprenorphine (BU) is discouraged during pregnancy owing to the lack of data about teratogenesis and embryotoxicity in humans. Several cases of withdrawal syndrome in newborns were recorded by the French Pharmacovigilance Network, but without any analytical confirmation of the mothers' abstinence for drugs of abuse, particularly opiates.
The present paper reports the results of clinical and toxicological investigations in six newbortis exposed to SUBUTEX in utero during several months. None showed congenital malformations. Two newborns never suffèred a withdrawal (group I), two others presented a late (>36h) and light to moderate withdrawal syndrome (group II) and the last two had a precocious "24h" and more severe withdrawal syndrome (group III).
BU and norbuprenorphine (NBU) concentrations, measured using liquid chromatography-electrosprt~v-inass spectroscopy, were generally lower in fetal and cordal than in maternal serum samples collected just after birth. No correlation could be established between these levels and the later occurrence of withdrawal signs. The mainfamilies of drugs of abuse were screened using FPIA. The positive results were confirmed using gas chromatography-mass spectrometry : in groups I and II, all results were negative in the urine of the mothers and the newborns as well as in meconium samples; in group III, morphine and codeine were found in the meconium of one newborn, as well as in the hair samples of the other newborn and his mother Though they, need to be confirmed by a larger clinical study, these results suggest that SUBUTEX might be considered as an alternative to methadone for the maintenance treatment of pregnant women.